Антиандрогенная терапия

Первые попытки лечения рака с помощью антиандрогенной терапии были предприняты C.Huggins (Чикагский университет) в 1941 г., когда им была выдвинута гипотеза о том, что функция простаты напрямую зависит от концентраций тестостерона (и, в конечном счете, его метаболита - дигидротестостерона), необходимого для роста железы. Орхиэктомия у пациентов с распространенным раком простаты приводила к снижению уровня тестостерона плазмы крови до едва обнаруживаемых концентраций ( С того времени суть концепции антиандрогенной терапии сохранилась, однако прежде использовавшаяся орхиэктомия уступила место лекарственным препаратам, с помощью которых можно было добиться того же эффекта. В настоящее время применяются два основных класса препаратов: 1) агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ/GnRH), представляющие собой семейство низкомолекулярных пептидов, стимулирующих высвобождение (и, в конечном счете, истощение запасов) GnRH из гипоталамуса, тем самым приводя к снижению концентраций гонадотропина (Gn) в плазме крови и препятствуя высвобождению андрогенов из яичек (терапевтическая кастрация); 2) низкомолекулярные аналоги андрогенов, ингибирующие взаимодействие андрогенов с рецепторами как в нормальных, так и в опухолевых клетках.

АГОНИСТЫ ГнРГ

Для клинического применения в США были одобрены два представителя данной группы лекарственных средств: лейпрорелин и гозерелин. Эти препараты вводятся подкожно, прерывистыми курсами от 1 до 4 мес., приводя к увеличению высвобождения тестостерона на срок от считанных дней до нескольких недель, с последующим быстрым уменьшением концентраций тестостерона в плазме крови. Данная особенность терапевтического действия может способствовать усилению болей в костях, и, при наличии множественных метастазов в позвоночник, могут возникать симптомы сдавления спинного мозга. При использовании GnRH-антагониста, абареликса, для лечения таких пациентов можно устранить эти симптомы, а также предотвратить короткий период быстрого прогрессирования опухолевого процесса, однако данный препарат используется редко. Более существенным моментом, влияющим на спектр применения GnRH-агонистов, является недостаточность их влияния на андрогены надпочечникового происхождения, что может незначительно повысить активность андрогенов в плазме крови, и, теоретически, поддерживать и способствовать прогрессированию опухолевого процесса в отсутствие тестикулярных андрогенов. Однако клинические исследования совместного применения GnRH-агонистов и блокаторов рецепторов андрогенов (для достижения полной андрогенной блокады) не показали преимуществ такого лечения по сравнению с монотерапией GnRH-агонистами.
Побочные эффекты GnRH-агонистов обусловлены острой андрогенной депривацией, к ним относятся: вазомоторные нарушения (приливы, повышенное потоотделение), снижение либидо, гинекомастия, резкое, значительное уменьшение костной и мышечной массы в сочетании с повышенным риском переломов шейки бедра, ожирение по абдоминальному типу, развитие диабета, а также повышенный риск инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти. Уже в течение первых недель после начала применения GnRH-агонистов может возникать так называемый «метаболический синдром», заключающийся в развитии инсулиновой резистентности, ожирения, а также изменениях показателей липидного профиля плазмы крови. 
При длительном лечении GnRH-агонистами рекомендуется назначение бисфосфонатов во избежание чрезмерно выраженных изменений в костной системе.
Элиминация GnRH-агонистов происходит путем почечной экскреции, а также с помощью метаболической инактивации в печени; период полувыведения, как правило, составляет 3-7 ч. В зависимости от лекарственной формы и дозировок концентрации агонистов в плазме крови, достаточные для снижения уровня тестостерона, достигаются спустя 1-4 мес. после начала лечения.