Нейробластома

Нейробластома – опухоль высокой степени злокачественности, характерная в основном для раннего детского возраста. Средний возраст больных на момент обнаружения нейробластомы составляет 18 месяцев. Одна треть случаев регистрируется в возрасте до 1 года. Почти 90% нейробластом диагностируется до 5-летнего возраста, лишь в 2% случаев диагноз устанавливается у детей старше 10 лет.

Нейробластома представляет собой опухоль так называемой симпатической нервной системы – это одна из частей автономной (вегетативной) нервной системы, регулирующей работу внутренних органов. Наиболее характерная локализация опухоли при нейробластоме – забрюшинное пространство; часто опухоль возникает в одном из надпочечников. Однако первичная опухоль может возникнуть также в любом участке тела вдоль позвоночника – например, в грудном отделе (поражая средостение, то есть срединную область грудной клетки) или в области шеи.

Нейробластома обладает рядом свойств, которые отсутствуют у других злокачественных новообразований:

• Способность к спонтанной регрессии: нейробластома может самопроизвольно регрессировать даже в случае больших размеров опухоли с массированными метастазами.
• Способность к созреванию (дифференцировке), редко — трансформации в доброкачественную опухоль (ганглионеврому).
• Способность к быстрому агрессивному течению и развитию метастазов.

Выделяют также промежуточный тип опухоли – ганглионейробластому, которая сочетает в себе черты злокачественной опухоли (нейробластомы) и доброкачественной (ганглионевромы).

Клиническая картина зависит от места образования опухоли, локализации метастазов, количества продуцируемых опухолевой тканью вазоактивных веществ.

К основным клиническим проявлениям нейробластомы относятся:

• опухоль в брюшной полости
• отёк
• похудание,
• боли в костях, обусловленные метастазами
• анемия
• лихорадка.

Основные жалобы предъявляются на боль (30-35 % случаев), лихорадку (25-30 % случаев), потеря веса (20 % случаев).

При росте опухоли в заднем средостении дети жалуются на постоянный кашель, дыхательные расстройства, дисфагию и постоянные срыгивания; наблюдается деформация грудной стенки.

При поражении костного мозга вызывает анемию и геморрагический синдром. При росте опухоли в ретробульбарном пространстве возникает характерный «синдром очков» с экзофтальмом.

Если нейробластома возникает в забрюшинном пространстве, то она быстро врастает в спинномозговой канал, пальпируясь как бугристая, несмещаемая опухоль каменной консистенции.

При распространении опухоли из грудной полости в забрюшинное пространство через диафрагменные отверстия она принимает вид песочных часов или гантели.

Метастазы нейробластомы в кожу имеют вид синюшно-багровых узлов с плотной консистенцией.

Метастазы нейробластомы чаще всего образуются в костях, костном мозгу и лимфатических узлах.

 Реже метастазы локализуются в коже и печени; очень редко — в головном мозге. Симптоматика в данном случае определяется тем, какой орган поражён метастазами:

• быстрое увеличение печени
• образование на коже голубоватых узлов
• боли в костях
• увеличение лимфоузлов
• анемия, кровоизлияния и другие проявления, характерные для лейкозов

Стадии развития нейробластомы:

• Стадия I: Локализованная опухоль в пределах зоны первичной локализации; опухоль удалена с микроскопическими признаками её остатков или без них; макроскопически подтвержденное отсутствие метастазов в лимфоузлах по обе стороны позвоночника
• Стадия IIA: Односторонняя опухоль с удалением большей её части; отсутствие поражения лимфатических узлов с обеих сторон
• Стадия IIB: Односторонняя опухоль, удаленная полностью или большая её часть; есть метастатическое поражение односторонних лимфатических узлов
• Стадия III: Опухоль распространяется на противоположную сторону с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов или без него; односторонняя опухоль с метастазами в противолежащих лимфатических узлах; срединная опухоль с метастазами в лимфатических узлах с обеих сторон
• Стадия IV: Широко распространённая опухоль с отдалёнными метастазами в лимфатических узлах, костях скелета, легких и других органах
• Стадия IVS: Локализованная первичная опухоль, определяется в стадии I и II с метастазами в печень, кожу и/или костный мозг

Методы диагностики нейробластомы

В диагностике нейробластомы большое значение имеет биохимическое исследование мочи. Дело в том, что клетки этой опухоли выделяют значительные количества особых веществ – катехоламинов. К ним относятся адреналин, норадреналин, дофамин. Дальнейшая переработка катехоламинов в организме приводит к образованию таких веществ, как гомованилиновая кислота (ГВК) и ванилилминдальная кислота (ВМК). В подавляющем большинстве случаев нейробластомы уровни ГВК, ВМК и дофамина в моче и крови повышены, позволяя поставить предположительный диагноз. Простота анализа мочи на катехоламины приводит к идее скрининга, то есть обследования широкого круга младенцев при отсутствии симптомов заболевания с целью ранней диагностики. Опыт такого скрининга есть в ряде стран, однако у специалистов нет единого мнения о его эффективности: многие случаи нейробластомы, дополнительно выявляемые с его помощью, на деле заканчиваются самопроизвольной регрессией опухолевого процесса и не требуют лечения.

Биохимические тесты включают в себя также определение в крови уровня особого фермента – нейрон-специфической енолазы (NSE). Для оценки распространенности процесса и уточнения прогноза полезно измерение уровня другого фермента – лактатдегидрогеназы (ЛДГ, LDH). Могут использоваться и другие биохимические маркеры.

Для подтверждения диагноза «нейробластома» используется биопсия опухоли (а также участков, подозрительных на метастазы) с последующим гистологическим исследованием.

Необходимы также исследования костного мозга (костномозговые пункции из нескольких точек, трепанобиопсия), чтобы узнать, есть ли в нем опухолевые клетки.

Размер опухоли и локализацию ее метастазов выявляют при помощи визуализирующих методов: рентгенографии грудной клетки, ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ) имагнитно-резонансной томографии (МРТ). Для более точного установления стадии болезни используется сцинтиграфия с метаиодобензилгуанидином (MIBG); остеосцинтиграфия с технецием (99Tc) применяется для уточнения поражения костей. Чувствительным методом является позитронно-эмиссионная томография(ПЭТ).

Биохимические и визуализирующие исследования также используются и в ходе лечения для оценки ответа на терапию.

Для оценки риска и прогноза развития болезни важно молекулярно-генетическое исследование опухолевых клеток. Первостепенное значение для прогноза имеет изучение амплификации (увеличения количества копий) и экспрессии (то есть «активности») онкогена N-MYC. Так, наличие более 10 копий гена N-MYC в клетках опухоли коррелирует с ее агрессивным ростом и ухудшением прогноза. Существенны и другие цитогенетические и молекулярно-генетические особенности, в том числе число хромосом в опухолевых клетках и определенные хромосомные дефекты.

Лечение

При лечении нейробластомы применяют следующие методы противоопухолевой терапии:

• Хирургический метод
• Химиотерапия
• Лучевая терапия
• Трансплантация костного мозга

 В случае своевременного обнаружения опухоли производится удаление первичного опухолевого узла. Как правило, опухоль не рецидивирует при наличии оставшихся опухолевых клеток, что также отличает нейробластому от других злокачественных опухолей.

Химиотерапия нейробластомы включает применение винкристина, циклофосфамида, цисплатина, доксорубицина, вепезида, тенипозида и мелфалана. Противоопухолевой активностью к нейробластоме обладают также ифосфамид и карбоплатин.

Лучевая терапия используется не во всех случаях ввиду её опасности для организма маленького ребёнка. Однако она показана к применению при нерезектабельных опухолях или метастазах, малоэффективности использованной химиотерапии, а также для устранения возможных рецидивов.

Как разновидность лучевой терапии применяют введение в опухоль радиоактивного изотопа иода ¹³¹I, который избирательно накапливается нейробластомой.

Лечение на стадиях I, II заключается в хирургическом вмешательстве, которому предшествует химиотерапия. Как правило, в III стадии нейробластома уже неоперабельна, что делает обязательной предоперационную химиотерапию, которая позволяет добиться существенной регрессии опухоли до резектабельных размеров. На IV стадии обязательна высокодозная химиотерапия, хирургическая операция и пересадка костного мозга.

Новые иммунотерапевтические методы лечения нейробластом высокой степени риска

Особую проблему, требующую безотлагательного решения, представляет собой лечение рецидивирующих нейробластом. В настоящее время основным направлением научных работ в этой области является иммунотерапия.

Первые симптомы заболевания включают в себя: потери аппетита и веса, повышение температуры тела. Поздние симптомы нейробластомы зависят от локализации опухолевого процесса: при расположении опухоли в животы, обычно это пальпируемая опухоль и запоры; затрудненное дыхание - при наличии опухоли в грудной клетке; при расположении новообразования на шеи и, распространяясь на глазное яблоко, вызывая его выпячивание; при метастазировании нейробластомы в кости, могут развиться хромота, боли в руках и ногах; при сдавлении опухолью спинного мозга, могут возникнуть парезы и параличи конечностей.

Если у ребенка имеется симптомы, которые позволяли заподозрить нейробластому, необходимо провести комплексное обследование, позволяющее установить данный диагноз. Для этого выполняют лабораторные методы исследования, такие как анализы крови и мочи, кроме этого для диагностики используют методы визуализирующего изображения - УЗИ, компьютерную и магнитно-резонансную томографии. Для уточнения распространения опухолевого процесса (метастазов в костный мозг и кости) проводится исследование миелограммы и выполняется радиоизотопное исследование костей скелета.

Несмотря на то, что диагностическое обследование пациента дает полную информацию о наличии нейробластомы, тем не менее, окончательный диагноз устанавливается только при гистологическом исследовании опухоли при ее биопсии или удалении.

Каждый ребенок с нейробластомой должен получить специальное лечение, которое зависит от стадии заболевания, возраста и группы риска.

Группа риска имеет самое главное значение при выборе метода лечения. Пациенты в группе низкого риска требуют обычно хирургического лечения и наблюдения. Больные промежуточного или среднего риска нуждаются, помимо, оперативного лечения, проведения химиотерапии и лучевой терапии. Детям группы высокого риска применяется очень интенсивная химиотерапия с трансплантацией костного мозга. Хирургическое лечение и лучевая терапия могут быть составной частью лечебной программы, после окончания которой, пациенты получают биотерапию.

При правильном выборе метода специального лечения, вероятность выздоровления довольно высокая. Так, наилучший прогноз, отмечен у детей локализованной и местно-распространенной стадиями нейробластомы (группы низкого и промежуточного риска), выздоравливает 70-90% пациентов. Несмотря на интенсивное лечение больных высокого риска, прогноз заболевания плохой и составляет 5-30%.

Прогноз при нейробластоме

Прогноз при нейробластоме зависит от стадии, на которой диагностирована опухоль, от возраста ребенка (у маленьких детей прогноз лучше, чем у старших), от генетических характеристик опухолевых клеток и от локализации первичной опухоли.

При обнаружении нейробластомы на I-II стадиях опухолевого процесса подавляющее большинство пациентов излечивается; рецидивы в этих случаях редки. К сожалению, намного чаще нейробластома диагностируется поздно, на III-IV стадиях, что негативно влияет на прогноз: при III стадии заболевания выздоравливает около 60%, а среди больных, госпитализированных с IV стадией нейробластомы, пятилетняя выживаемость при современном лечении составляет не более 20-25%. Определенные надежды возлагаются на разработку и использование новых методов лечения.

Необычна ситуация с детьми в возрасте до года, у которых установлена стадия болезни IVS. Несмотря на отдаленные метастазы, высока вероятность самопроизвольной регрессии опухоли. Для таких детей выживаемость составляет 75%.