Антиэстрогеная терапия

В качестве антиэстрогенных средств для лечения рака молочной железы при наличии в опухоли рецепторов эстрогенов применяются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs), вещества, селективно подавляющие активность эстрогеновых рецепторов (SERDs), а также ингибиторы ароматазы (AIs).

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

ТАМОКСИФЕН. Механизм действия. Тамоксифен конкурирует с эстрадиолом за связывание с ER. Помимо антиэстрогенного действия при раке молочной железы тамоксифен также оказывает эстрогенное действие на другие ткани, что влияет на его общий терапевтический диапазон. Кроме молочной железы к действию тамоксифена чувствительны такие органы и системы, как:
• эндометрий: гиперплазия эндометрия, влагалищные кровотечения, рак эндометрия;
• система свертывания крови: повышенная частота тромбоэмболических осложнений;
• метаболизм костной ткани: у женщин в постменопаузе наблюдается сохранение плотности костной ткани;
функция печени: благоприятное влияние препарата на липидный профиль плазмы крови (снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).
Различная эффективность тамоксифена при ER-позитивном раке молочной железы объясняется рядом факторов, модулирующих действие эстрогена или эффекты SERMs по отношению к клеткам-мишеням. К данным факторам относятся в первую очередь различные уровни экспрессии ER в опухолевой ткани, а также активность белков-регуляторов и факторов активации транскрипции (описано более 50 разновидностей).

Тамоксифен применяется:
• при лечении ER-позитивного метастатического рака молочной железы до прогресси- рования заболевания;
• в качестве адъювантной гормональной терапии ER-позитивного пременопаузально- го рака молочной железы в течение 5 лет в виде монотерапии или в комбинации с овариэктомией или назначением аналогов гонадолиберина;
• в качестве адъювантной гормональной терапии ER-позитивного пременопаузального рака молочной железы в течение 2-3 лет или в течение 5 лет до назначения ингибиторов ароматазы (AIs);
• с профилактической целью в группе повышенного риска заболеваемости раком молочной железы.

Терапевтический эффект применения тамоксифена наблюдается только при ER- позитивных опухолях (при ER-негативных вариантах, имеющих худшие показатели смертности при данной нозологии, препарат неэффективен).

Клинические проявления токсичности. Применение тамоксифена сопряжено с риском возникновения ряда нежелательных явлений, в частности, могут наблюдаться:
• вазомоторные симптомы (приливы);
• атрофические изменения слизистой оболочки влагалища;
• выпадение волос;
• тошнота;
• рвота;
• нарушения менструального цикла;
• возникновение влагалищных кровотечений и выделений;
генитальный зуд;
дерматит.
Данные проявления могут иметь место почти у 25% пациентов, причем их наличие редко служит причиной отмены лекарственных средств, поскольку в целом качество жизни при этом не страдает.

Другие побочные эффекты тамоксифена:
• двух- или трехкратное повышение риска возникновения рака эндометрия, особенно у женщин старше 60 лет в постменопаузе, принимавших тамоксифен в течение 2 лет и более. Рекомендуется проводить мониторинг для выявления патологических кровянистых выделений из влагалища, а также выполнять тщательное гинекологическое обследование женщин с отсутствием какой-либо патологии со стороны матки;
• повышенный риск тромбоэмболических осложнений; рекомендуется заблаговременно прекратить прием тамоксифена до выполнения планового хирургического вмешательства;
• повышенный риск развития катаракты, отслойки сетчатки и снижения остроты зрения;
• замедление развития остеопороза у женщин в постменопаузе;
• снижение концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и уровня липопротеинов в плазме крови при повышении уровня аполипопротеина AI.

Вещества, селективно подавляющие активность эстрогеновых рецепторов (SERDs)

ФУЛВЕСТРАНТ. Механизм действия. ФЩ вестрант представляет собой антиэстрогейный препарат стероидного происхождения, обладающий способностью связываться с (сродство в 100 раз выше, чем у тамоксифена), ингибировать их димеризацию и ускорять разрушение. В отличие от тамоксифена, который стимулирует экспрессию ER, при клиническом применении фулвестранта отмечается снижение числа обнаруживаемых в клетках молекул ER. Высказывались пред-положения, что фулвестрант и другие представители группы SERDs, благодаря своей чистой анти-ER активности, могут обладать большей безопасностью при применении, более быстрым наступлением клинического эффекта и большей продолжительностью действия по сравнению с SERMs.

Фулвестрант используется:
• для лечения женщин в постменопаузе с ER-позитивным метастатическим раком молочной железы, прогрессирующим на фоне терапии тамоксифеном или ингибиторами ароматазы.

Клинические проявления токсичности 

Побочными эффектами при лечении фулвестрантом могут являться:
• тошнота;
• астения;
• боли;
• вазодилатация (приливы);
• головная боль;
• реакции в месте инъекции.
Как правило, отмечается хорошая переносимость фулвестранта, и в течение всего курса терапии сохраняются удовлетворительные показатели качества жизни.

Ингибиторы ароматазы 3-го поколения

АНАСТРОЗОЛ. Механизм действия. Анастрозол, подобно летрозолу, обладает способностью конкурентно и избирательно образовывать связь с гемом цитохрома Р450 - субъединицей ароматазы. При применении анастрозола в дозах 1 мг/сут. в течение 28 дней отмечается уменьшение процессов ароматизации в организме на 96,7%. Кроме того, под действием анастрозола наблюдается местное подавление процессов ароматизации при крупных ER-позитивных опухолях молочной железы.
Какого-либо клинически значимого влияния анастрозола на синтез кортикоидов в надпочечниках у женщин в постменопаузе не выявлено; отсутствуют какие бы то ни было данные о влиянии препарата на концентрации ЛГ, ФСГ, а также тиреоидных гормонов.

Препарат используется:
• для лечения женщин в постменопаузе с распространенным ER-позитивным раком молочной железы до прогрессирования заболевания;
• в качестве адъювантной терапии при раке молочной железы в постменопаузе в течение 5 лет или в течение 2-3 лет после терапии тамоксифеном длительностью 2-3 года.

Клинические проявления токсичности. Сравнение анастрозола с плацебо в рандомизированном двойном слепом исследовании не проводилось.
По сравнению с тамоксифеном анастрозол характеризуется:
• более низкой частотой возникновения, а также меньшей выраженностью влагалищных кровотечений и патологических выделений;
• более низкой частотой, а также меньшей выраженностью приливов;
• меньшей частотой возникновения рака эндометрия;
• меньшей частотой ишемических цереброваскулярных осложнений и тромбоэмболических осложнений;
• большей выраженностью нарушений опорнодвигательной системы, большей частотой возникновения переломов.

ЛЕТРОЗОЛ. Механизм действия. При применении летрозола в группе женщин, находящихся в постменопаузе, отмечается уменьшение процессов ароматизации как в организме, так и в клетках рака молочной железы. Какого-либо влияния летрозола на синтез кортикостероидов, альдостерона, тиреоидных и каких-либо других гормонов не отмечено. Также под действием летрозола
уменьшается количество клеточных маркеров пролиферации, причем данный эффект, наблюдавшийся в клетках эстрогензависимых опухолей человека (в которых имеется повышенная экспрессия рецепторов эпидермального фактора роста человека - HER1 и/ или HER2), был значительно более выраженным по сравнению с аналогичным эффектом тамоксифена.

Препарат используется:

• для лечения женщин в постменопаузе с распространенным ER-позитивным раком молочной железы до прогрессирования заболевания;
• в качестве адъювантной терапии при раке молочной железы в постменопаузе в течение 5 лет или в течение 2-3 лет после терапии тамоксифеном длительностью 2-3 года;
• в качестве адъювантной терапии при раке молочной железы в постменопаузе в течение 5 лет после терапии тамоксифеном длительностью 4,5-6 лет.

Клинические проявления токсичности. При сравнении летрозола и плацебо были отмечены следующие побочные эффекты:
• приливы;
• артралгии, миалгии, артрит;
• остеопороз, переломы костей;
• тошнота;
• истончение волос.
Как правило, летрозол хорошо переносится.

ЭКЗЕМЕСТАН. Механизм действия. Экземестан, принимаемый перорально, является мощным аналогом естественного соединения андростендиона. В отличие от анастрозола и летрозола, представляющих собой обратимые конкурентные ингибиторы, экземестан инактивирует фермент необратимо; именно поэтому данный препарат является своего рода «суицид-субстратом». При использовании доз 25 мг/сут. отмечается снижение активности ароматазы на 98% и снижение концентраций эстрона и эстрадиола в плазме крови приблизительно на 90%.

. Препарат используется:

• для лечения женщин в постменопаузе с распространенным ER-позитивным раком молочной железы до прогрессирования заболевания;
• для лечения женщин в постменопаузе с распространенным ER-позитивным раком молочной железы до прогрессирования заболевания при неэффективности нестероидных ингибиторов ароматазы;
• для адъювантной химиотерапии рака молочной железы у женщин в постменопаузе в течение 2-3 лет после 2-3-годичного применения тамоксифена.

Клинические проявления токсичности. Сравнение экземестана с плацебо в рандомизированном двойном слепом исследовании не проводилось.
По сравнению с тамоксифеном экземестан характеризуется:
• более частыми артралгиями;
• большей выраженностью диареи;
• меньшей выраженностью судорог скелетных мышц;
• большей частотой возникновения переломов костей;
• большей выраженностью расстройств зрения.