Острый миелобластный лейкоз
Острый миелобластный лейкоз - часто этот вид лейкоза так же называют острым нелимфобластным лейкозом, острым миелоидным лейкозом, миелобластозом. Наиболее часто это заболевание поражает взрослых лиц, достигших в среднем 50 лет,вероятность заболевания увеличивается с возрастом.
Симптоматика этого заболевания напоминает признаки лимфобластного лейкоза и обычно связана с недостаточностью костного мозга, замешенного лейкозными клетками.
Франко-американско-британская классификация
Поскольку острый миелобластный лейкоз варьирует и по преобладанию той или иной линии дифференцировки, и по степени зрелости опухолевых клеток, он, согласно франко-американо-британской (FAB) классификации, подразделяется на 8 классов.
М0 (минимально дифференцированный) лейкоз характеризуется наличием бластов без отчетливых цитологических и цитохимических маркеров миелобластов, но с экспрессией антигенов миелоидной линии. На него приходится всего лишь 2—3 % всех случаев этой болезни.
Ml лейкоз (без дифференцировки опухолевых клеток) отличается преобладанием крайне незрелых миелобластов, содержащих цитоплазматические гранулы или палочки Ауэра. Этот класс составляет около 20 % всех наблюдений острого миелобластного лейкоза. У 10—15 % больных обнаруживается филадельфийская (Ph-) хромосома. Прогноз неблагоприятный.
М2 лейкоз (с дифференцировкой опухолевых клеток) — преобладают миелооласты и промиелоциты; часто встречаются палочки Ауэра. На этот класс приходится до 30 % наблюдений. Наличие транслокации с(8;21) указывает на благоприятный прогноз.
М3 острый и промиелоцитарный лейкоз сопровождается наличием гипергранулярных промиелоцитов, часто содержащих многочисленные мелкие азурофильные гранулы, а также клеток с двухдольчатыми ядрами и множественными игольчатыми палочками Ауэра. Этот класс занимает 5—10 % наблюдений острого миелобластного лейкоза. При нем часто встречаются ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови) и транслокация t(15;17). Заболевание поддастся лечению ретиноевой кислотой.
М4 острый миеломоноцитарный лейкоз. Определяется миелоцитарный и моноцитарный характер дифференцировки опухолевых клеток. Миелоилныс элементы напоминают класс М2. В периферической крови обнаруживается моноцитоз. На этот класс падает 20—30 % наблюдений. Наличие хромосомных аберраций invl6 или del (II 6q) указывает на хороший прогноз.
М5 острый моноцитарный лейкоз сопровождается преобладанием пероксидазонегативных и эстеразопозитивных монобластов, а также промоноцитов. Отмечаются явления эритрофагоцитоза. Заболевание составляет около 10 % случаев в группе острого миелобластного лейкоза. Поражаются дети и молодые взрослые лица. В лейкозную инфильтрацию часто вовлекаются десны. Возникает аберрация Щ23.
М6 острый эритролейкоз. Преобладают причудливые многоядерные мегалобластоидные эритробласты, встречаются миелобласты. Заболевание составляет лишь 5 % наблюдений, поражаются взрослые лица. Лейкозная инфильтрация встречается редко.
М7 острый мегакариоцитарный лейкоз характеризуется преобладанием бластов мегакариоцитарной линии. Клетки реагируют с антитромбоцитарными антителами. В костном мозге возникает миелофиброз или повышенная выработка ретикулина.
Этиология
Описываются наблюдения развития острого миелобластного лейкоза у людей, подвергшихся радиационному воздействию, контактирующих с бензолом (кожевенная индустрия в Турции, производство синтетических клеев и др.), принимавших цитостатические препараты, а также у страдающих наследственными заболеваниями — болезнью Дауна, анемией Фанкони, синдромом Блума.
Морфология
Опухолевые клетки имеют типичные для миелобластов цитохимические маркеры: ШИК-положительную диффузно окрашенную цитоплазму, содержат липиды, пероксидазу, эстеразы. Опухолевые клетки инфильтрируют костный мозг, приобретающий макроскопически пиоидный вид, селезенку, печень, лимфатические узлы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Уточняется диагноз только посредством постановки реакции иммунофенотипирования и проведения цитохроматического окрашивания опухолевых клеток. С целью забора материала для исследования делают пункцию костного мозга и полученный биоптат окрашивают при помощи специальных красителей, а уже затем внимательно рассматривают его под микроскопом.
И диагностика, и классификации острого миелобластного лейкоза основаны на одновременном учете данных морфологического, гистохимического и иммунофенотипического исследования опухолевых клеток и данных об их кариотипе.
Клинические проявления
На первых порах при всех этих формах острого миелобластного лейкоза ни лимфатические узлы, ни печень, ни селезёнка обычно не увеличены, но в периферической крови при этом наблюдается снижение числа форменных элементов крови вследствие вытеснения нормальных ростков гемопоэза неопластическими клетками.
В результате этого возникает анемия, проявляющаяся симптомами гипоксии, бледностью кожных покровов и видимых слизистых.
Тромбоцитопения обусловливает возникновение кровоподтёков и петехиальных (точечных) кровоизлияний по типу геморрагического диатеза.
Нейтропения (снижение количества нейтрофильных лейкоцитов) проявляется в виде частых инфекционных заболеваний и изъязвлений (некроз) на слизистых оболочках. Некрозы чаще всего развиваются в слизистой полости рта, миндалин (некротическая ангина), желудочно-кишечного тракта. Иногда могут возникать инфаркты селезенки, сопровождающиеся выраженными болями в левом подреберье. Резкое снижение иммунитета и общей реактивности организма сопровождается активацией инфекций и развитием альтеративного воспаления.
В 1/3 случаев лейкозные инфильтраты обнаруживаются в легких («лейкозный пневмонит»), в 1/4 — в оболочках мозга («лейкозный менингит»).
У пациентов нередко очень выражены признаки интоксикации и повышена температура тела.
Изредка заболевание проявляется в виде отдельного опухолевого узла (син. гранулоцитарная саркома).
Больные умирают от кровоизлияния в головной мозг, желудочно-кишечных кровотечений и инфекционных осложнений.
Лечение
Основная цель лечения - эрадикация лейкемического клона с последующим восстановлением нормального гемопоэза.
Первый этап - индукция ремиссии. Для прогноза важна оценка чувствительности к терапии после проведения индукционного курса. Окончательную оценку, согласно большинству протоколов, проводят после двух курсов лечения.
Постремиссионная терапия должна состоять не менее чем из трёх блоков. Это может быть только химиотерапия или химиотерапия с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Некоторые терапевтические режимы включают поддерживающую терапию. Важный элемент - профилактика и лечение поражений ЦНС путём интратекального введения цитостатических препаратов, системной высокодозированной терапии, а иногда и краниального облучения. Основной препарат для интратекальной терапии при остром миелобластном лейкозе - цитозин-арабинозид, в некоторых протоколах дополнительно используют преднизолон и метотрексат.
Современная терапия острою миелобластного лейкоза должна быть дифференцированной, т.е. различной по интенсивности (а значит, и по токсичности) в зависимости от группы риска. Кроме того, лечение должно быть настолько специфичным, насколько это возможно.
Терапия индукции
Цитотоксическая терапия острого миелобластного лейкоза вызывает транзиторную, но тяжёлую миелосупрессию с высоким риском инфекций и геморрагических осложнений. Спектр цитостатических препаратов, эффективных в отношении острого миелобластного лейкоза, достаточно невелик. Базовые препараты - цитозин-арабинозид, антрациклины (даунорубицин, митоксантрон, идарубицин), этопозид, тиогуанин.
Классически индукцию ремиссии острого миелобластного лейкоза проводят семидневным курсом. В течение всех 7 дней пациент получает цитозин-арабинозид, который в течение трёх дней комбинируют с даунорубицином .Большинство протоколов основано на этой классической схеме «7+3», к которой могут быть добавлены тиогуанин, этопозид или другие препараты. При применении таких терапевтических схем ремиссии достигают у 90% больных.
Режим интенсивного тайминга. Суть этого режима в том, что больные получают индукционную терапию, состоящую из двух одинаковых 4-дневных курсов с интервалом 6 дней. Каждый курс лечения включает цитозин-арабинозид, даунорубицин, этопозид и тиогуанин. Необходимость повторения курса лечения строго через фиксированный интервал, независимо от показателей гемопоэза, обусловлена тем, что леикемические клетки, которые находились во время первого курса вне митотической фазы, войдут в неё ко времени начала второго курса и подвергнутся цитотоксическому воздействию химиопрепаратов. Преимущество интенсивного тайминга в достоверном увеличении EFSc 27% у больных, получавших ту же терапию в стандартном режиме, до 42%. В настоящее время группа CCG опубликовала данные о пилотном исследовании индукции интенсивного тайминга с использованием идарубицина, показаны преимущества этого препарата в терапии индукции у детей.
Индукция в AML-12 (в исследование включены 529 детей) состояла из схемы ADE (цитозин-арабинозид + даунорубицин + этопозид), в другой группе рандомизации - из схемы АМЕ (цитозин-арабинозид + митоксантрон + этопозид). Ремиссия в обоих исследованиях составила 92%, смерть в индукции и резистентные острые миелобластные лейкозы - по 4%. Уровень ремиссии в обеих ветвях протокола AML-12 (ADE и АМЕ) был практически одинаковым - 90 и 92%. В начале 1990-х годов DFS при остром миелобластном лейкозе увеличилась с 30 до 50%; с 1995 года (протокол AML-12) значение данного показателя составляет 66%.
Индукция по протоколу исследовательской группы LAME состоит из стандартных доз цитозин-арабинозида и митоксантрона (суммарная доза 60 мг/м2), ремиссия достигнута у 90% больных.
Постиндукционная терапия
Большинство протоколов в качестве постремиссионной терапии предполагает два или более курса цитостатиков. Как правило, не менее одного курса полихимиотерапии основано на высоких дозах цитозин-арабинозида (1-3 г/м2 в одно введение). Дополнительные препараты - этопозид и/или антрациклины (идарубицин или митоксантрон).
Наиболее успешны протоколы, предусматривающие три постремиссионных блока химиотерапии, часть которых проводят в режиме интенсивного тайминга и/или с использованием высоких доз цитозин-арабинозида.Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Современная терапия острого миелобластного лейкоза предусматривает для определённых категорий пациентов
Трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
Терапия острого промиелоцитарного лейкоза
В течение последних 20 лет прогноз для пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом изменился с «фатального в высокой вероятности» на «выздоровление в высокой вероятности». Наибольший вклад в эти перемены внесло введение в терапию all-транс-ретиноевой кислоты (ATRA). ATRA - патогномоничный дифференцирующий агент, подавляющий транскрипцию PML-RARa, обрывающий путь леикемогенеза и инициирующий дозревание атипичных промиелоцитов до гранулоцитов in vivo и in vitro. Применение ATRA в индукции позволяет достичь ремиссии у 80-90% пациентов с развившимся de novo острым промиелоцитарным лейкозом. ATRA нивелирует проявления коагулопатии и не вызывает аплазии кроветворения, что снижает вероятность кровотечений и сепсиса в раннем периоде лечения. Стандартная доза ATRA 45 мг/(м2хсут). Большинству пациентов для достижения ремиссии достаточно применения ATRA в качестве монотерапии, однако без дополнительной терапии заболевание практически всегда рецидивирует в течение первого полугодия. Наилучшая стратегия - комбинирование ATRA с индукционной химиотерапией. Показано, что индукция с использованием all-трансретиноевой кислоты в комбинации с антрациклинами, несколько курсов основанной на антрациклинах консолидации и поддерживающая низкодозная терапия с или без ATRA обеспечивает 75-85% EFS в течение 5 лет у взрослых. Применение ATRA в индукции одновременно с химиотерапией даёт более высокую безрецидивную выживаемость, чем последовательное использование препаратов. Применение поддерживающей терапии также уменьшает вероятность рецидива, а увеличение дозы антрациклинов в индукционной терапии и ATRA в консолидации может улучшить результаты лечения больных группы риска.
