Дазатиниб

Дазатиниб - противоопухолевое средство направленного действия, обладает двойным действием, которое направлено на подавление BCR-ABL и группу Src тирозинкиназ. Препарат предназначен для перорального приема и применяется в лечении хронического миелолейкоза при невозможности применять иматиниб, остром лимфобластном лейкозе с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+). Кроме того препарат имеет высокую эффективность при метастатической меланоме.

Общие сведения

Действие препарата направлено на механизм, обусловливающий развитие заболевания, а именно, образование химерного гена BCR-ABL, кодирующего выработку BCR-ABL-тирозинкиназы. В результате произошедших структурных изменений ABL-тирозинкиназа оказывается постоянно активированной. Вследствие увеличения активности ABL-тирозинкиназы стимулируется передача сигнала пролиферации и предотвращается апоптоз в клетке — образуется субстрат опухоли.

Применение

При:

• хроническом миелолейкозe в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидном или миелоидном бластном кризе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
• остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Таблетки следует проглатывать целиком. Доза, и курс лечения препаратом зависит от заболевания и его характера, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Пациентам пожилого возраста изменение дозы препарата не требуется.

Лекарственное взаимодействие.

Избегать совместное употребление препарата с ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин).

В случае совместного применения дозу дазатиниба следует уменьшить на 20-40 мг/сут.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении дазатинибом не следует назначать препараты, содержащие это растение.

Одновременное применение дазатиниба и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.

Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (например, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как альфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и производные спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота, запоры, боли в брюшной полости, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины в области анального отверстия, дисфагия, нарушения аппетита; иногда — эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, уровня билирубина, асцит.

Со стороны дыхательной системы: часто — легочные инфильтраты, пневмония, астма, отек легких, плевральный выпот, кашель, одышка; иногда — бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, ретикулярная асфиксия.

Со стороны центральной нервной системы: часто — извращение вкуса, сонливость, обморок, тремор, судороги; иногда — амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; иногда — снижение коагуляции, эритробластопения.

Со стороны костно-мышечной системы проявляется как миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; иногда — тендинит, рабдомиолиз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — сердцебиение, стенокардия, кардиомегалия, инфаркт миокарда, приливы жара, снижение или повышение АД; иногда — перикардит, желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; иногда — протеинурия.

Со стороны половой системы: часто — гинекомастия; иногда — нарушения менструального цикла, снижение либидо.

Со стороны органов чувств: часто — конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, вертиго.

Дерматологические реакции: часто — задержка жидкости (поверхностные отёки), алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; иногда — язвенные поражения кожи, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); иногда — гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Прочие: часто — слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный); иногда — повышенная чувствительность.

Противопоказания

• беременность;
• период грудного вскармливания (лактации);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Особые указания

Угнетение костномозгового кроветворения При лечении препаратом дазатиниб возможны тяжелые (3 и 4 степени по классификации NCI CTC) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костномозгового кроветворения обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы. Кровотечения Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов, получавших дазатиниб. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов.

Задержка жидкости При приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% пациентов, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отёк развились у менее 1% пациентов. У 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отёк легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Удлинение интервала QT Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT или с риском его удлинения (при гипокалиемии, гипомагниемии, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения дазатиниба следует провести коррекцию гипокалиемияи и гипомагниемияи.

Отклонение в лабораторных показателях Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 или 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия третьей или четвёртой степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 или 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.