Авастин
Авастин- рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и нейтрализует его. Авастин® ингибирует связывание VEGF с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.
Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу около 149 000 дальтон.
Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.
Области применения
Метастатический колоректальный рак
Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы
Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак
Глиобластома (глиома IV степени злокачественности)
Дозировка
Авастин® вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно нельзя!
Авастин® фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.
Стандартный режим дозирования
Метастатический колоректальный рак
В качестве терапии первой линии: 5 мг/кг 1 раз в 2 недели или 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно.
В качестве терапии второй линии: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить.
Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы
Препарат назначают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить.
Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
Авастин® назначают дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее прием Авастина продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить.
Рекомендуемые дозы:
— 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина.
— 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина.
Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак
Препарат назначают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить.
Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ)
Препарат назначают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Авастин® следует прекратить
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекции дозы не требуется.
Безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью не изучалась.
Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлены.
Передозировка
При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена головная боль тяжелой степени. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных явлений.
Специфического антидота нет. Проводят симптоматическую терапию.
Лекарственное взаимодействие
Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику бевацизумаба при совместном с химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин® у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших Авастин® в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин-паклитаксел, капецитабин доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).
Авастин® не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина.
Достоверных данных о влиянии препарата Авастин® на фармакокинетику гемцитабина нет.
При комбинированном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и препарата Авастин® увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.
При применении препарата Авастин® (10 мг/кг 1 раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг, ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.
Безопасность и эффективность Авастина в комбинации с лучевой терапией не установлена.
Фармацевтическое взаимодействие
Фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин® и как минимум в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется как минимум в течение 6 мес после окончания терапии препаратом Авастин®.
Побочные действия
Наиболее серьезные побочные реакции: перфорация ЖКТ, кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.
У пациентов, получавших Авастин®, наиболее часто наблюдаются: повышение АД, слабость или астения, диарея, тошнота и боли в животе.
Повышение АД и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.
Ниже перечислены побочные реакции различной степени тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречающиеся у пациентов, получавших Авастин® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по всем показаниям.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%), часто (≥1% -< 10%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы:очень часто - артериальная гипертензия; часто - артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии), тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, кровотечение.
Со стороны системы кроветворения:очень часто - лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - анемия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, ректальное кровотечение, стоматит, анорексия; часто - перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника, боль в животе, желудочно-кишечные расстройства.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - ринит, одышка, носовое кровотечение; часто - легочная тромбоэмболия, гипоксия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия, извращение вкуса, головная боль; часто - инсульт, синкопе, сонливость.
Со стороны органа зрения: нарушение зрительной функции, повышенное слезотечение.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - мышечная слабость, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - инфекция мочевыводящих путей.
Местные реакции: очень часто - боль в месте введения препарата.
Прочие: очень часто - астения, повышенная усталость, повышение температуры тела; часто - заторможенность, боли различной локализации, присоединение вторичных инфекций, абсцесс, сепсис, дегидратация.
Нарушения со стороны лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести, наблюдавшиеся у пациентов, получавших Авастин® с или без химиотерапии: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия, увеличение протромбинового времени, увеличение МНО.
Постмаркетинговое наблюдение
Co стороны нервной системы: очень редко - гипертензивная энцефалопатия, в некоторых случаях с летальным исходом; редко - синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии, включающий эпилептический припадок, головную боль, психические нарушения, нарушение зрения, поражение зрительных центров коры головного мозга, артериальную гипертензию.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: почечная тромботическая микроангиопатия, клинически проявляющаяся протеинурией (частота возникновения неизвестна).
Со стороны органов дыхания: часто -дисфония; частота возникновения неизвестна - перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.
Показания
— метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина;
— местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с химиотерапией на основе таксанов;
— распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины;
— распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a;
— глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ): в монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к бевацизумабу или любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам;
— почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены);
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью следует назначать препаратпри артериальной гипертензии, артериальной тромбоэмболии в анамнезе, пациентам в возрасте старше 65 лет, при заживлении ран, кровотечениях, кровохарканьи, врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии, при приеме антикоагулянтов в высоких дозах, при перфорации ЖКТ в анамнезе, клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании или застойной сердечной недостаточности в анамнезе, нейтропении, протеинурии, синдроме обратимой поздней лейкоэнцефалопатии.
Особые указания
Лечение Авастином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
У пациентов, получающих Авастин®, существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ в т.ч. с летальным исходом (0.2-1% всех пациентов, получавших Авастин®). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшного воспаления и перфораций ЖКТ с приемом препарата Авастин® не установлена. Однако необходимо проявлять осторожность при лечении препаратом Авастин® пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение препаратом Авастин® следует прекратить.
При терапии Авастином зарегистрированы случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ наиболее часто возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком (до 2% случаев), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (≥0.1% - <1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхо-плевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии препаратом Авастин®, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. Следует отменить терапию Авастином при возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене Авастина решается индивидуально.
У пациентов, получающих Авастин®, повышен риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. Авастин® следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при приеме препарата Авастин® по всем показаниям составляет 0.4-5%. Чаще всего кровотечения были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например, носовое кровотечение). Частота небольших слизисто-кожных кровотечений зависит от дозы препарата. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.
Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови), не должны получать Авастин®.
У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в т.ч. ректальное кровотечение и мелена.
Редко наблюдались кровотечения при других типах опухолей и включали случаи кровотечения в ЦНС у пациентов с метастатическим поражением ЦНС и у пациентов с глиобластомой.
Необходимо проводить мониторинг симптомов кровотечений в ЦНС и отменить терапию препаратом Авастин® в случае возникновения внутричерепного кровотечения.
У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин® следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших Авастин® и варфарин в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза.
У пациентов, получавших Авастин®, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии, при этом частота всех степеней тяжести составила 34%. Артериальная гипертензия 4 степени тяжести наблюдалась у 1% пациентов.
При терапии препаратом Авастин® зарегистрированы единичные случаи обратимой поздней лейкоэнцефалопатии. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга. В случае развития осложнения следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать артериальное давление и отменить Авастин®. Безопасность повторного назначения препарата Авастин® у таких пациентов не установлена.
При терапии препаратом Авастин® в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 3.8%.
При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин® необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин®. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.
Во время лечения препаратом Авастин® имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) варьирует от 2.8% до 17.3%. Терапию препаратом Авастин® необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающей легочной тромбоэмболии (4 степень тяжести), а при степени тяжести ≤3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента.
Застойная сердечная недостаточность возникала при применении препарата Авастин® по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3.5% пациентов, получавших Авастин®.
Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, потребовавшая терапии или госпитализации.
В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности, такими как ИБС или сопутствующая кардиотоксическая терапия.
Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием и застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.
Авастин® может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием препарата Авастин® также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.
Протеинурия наблюдалась у 0.7-38% пациентов, получавших Авастин®. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и, редко (у 1.4% пациентов), до нефротического синдрома. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек.
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. При развитии протеинурии 4 степени Авастин® необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом Авастин® рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию.
При терапии препаратом Авастин® в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).
При назначении препарата Авастин® пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата Авастин® (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения), у пациентов пожилого возраста не отмечено.
