Герцептин (Трастузумаб)
Герцептин (Трастузумаб)- противоопухолевый препарат, представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.
Прото-онкоген HER2 или c-erB2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы у 25-30% больных и в ткани распространенного рака желудка у 6.8-42.6% больных. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает постоянную активацию рецептора HER2.
Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.
Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Клинические исследования по изучению эффективности препарата
Рак молочной железы
Метастатический рак молочной железы. Монотерапия препаратом Герцептин® проводилась в клинических исследованиях у пациенток с метастатическим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2, не ответивших на одну или более схем химиотерапии.
Герцептин® также применялся в клинических исследованиях в комбинации с паклитакселом или препаратом антрациклинового ряда (доксорубицин или эпирубицин) + циклофосфамид (АС) в первой линии терапии метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2.
Пациентки, ранее получавшие адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов, получали паклитаксел (175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии) с/без препарата Герцептин®. Пациентки получали Герцептин® до прогрессирования заболевания.
Монотерапия препаратом Герцептин®, проводимая в качестве терапии второй и третьей линии у женщин с HER2 положительным метастатическим раком молочной железы, давала частоту объективного ответа равную 15% и медиану выживаемости 13 месяцев.
Применение препарата Герцептин® в комбинации с паклитакселом в первой линии терапии у женщин с метастатическим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2 увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания на 3.9 месяца (с 3.0 до 6.9 месяцев), частоту опухолевого ответа и однолетнюю выживаемость по сравнению с применением одного паклитаксела.
Применение препарата Герцептин® в комбинации с доцетакселом в первой линии терапии HER2 положительного метастатического рака молочной железы также изучалось в рандомизированном контролируемом исследовании.
Применение препарата Герцептин® в комбинации с доцетакселом значительно увеличивает частоту ответа (61% по сравнению с 34%), медиану времени до прогрессирования заболевания на 5.6 месяцев и медиану выживаемости (с 22.7 до 31.2 месяцев) по сравнению с монотерапией доцетакселом.
Терапия препаратом Герцептин® в комбинации с анастрозолом. Изучалось применение препарата Герцептин® в комбинации с анастрозолом в терапии первой линии метастатического рака молочной железы у женщин с HER-2 гиперэкспрессией и положительными гормональными рецепторами (т.е. эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами). В группе женщин, получавших Герцептин® в комбинации с анастрозолом, выживаемость без прогрессирования увеличилась в 2 раза (с 2.4 месяцев (монотерапия анастрозолом) до 4.8 месяцев (комбинация анастрозола с препаратом Герцептин®)). При применении данной комбинации также отмечено улучшение следующих показателей: общий ответ (с 6.7% до 16.5%), частота клинического улучшения (с 27.9% до 42.7%), время до прогрессирования заболевания (с 2.4 месяцев до 4.8 месяцев). Время до достижения ответа и продолжительность ответа не различались в двух группах. Медиана общей выживаемости увеличилась на 4.6 месяца. Увеличение было статистически незначимо, но клинически значимо, т.к. более 50% пациентов, первоначально получавших один анастрозол, после прогрессирования заболевания были переведены на лечение препаратом Герцептин®. Показатель выживаемости не менее 2 лет отмечен у 52% женщин, получавших Герцептин® и анастрозол, и у 45% женщин, получавших только анастрозол.
Ранние стадии рака молочной железы. Применение препарата Герцептин® каждые 3 недели в течение 1 года в адъювантной терапии HER2 положительного рака молочной железы у пациенток после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии и лучевой терапии (если применимо) по сравнению с наблюдением изучалось в многоцентровом рандомизированном исследовании (HERA). Пациентки, которым был назначен Герцептин®, получали однократно исходную нагрузочную дозу 8 мг/кг, далее через 3 недели дозу 6 мг/кг, которая вводилась каждые 3 недели в течение одного года.
Показатель выживаемости без признаков заболевания в группе препарата Герцептин® увеличился на 7.6% (с 78.2% до 85.8%).
Распространенный рак желудка
Результаты эффективности исследования ToGA суммированы в таблице 2. В исследовании участвовали пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу HER2-положительной неоперабельной местно-распространенной или рецидивирующей и/или метастатической аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного перехода, не подлежащих радикальной терапии. Первичной конечной точкой была общая выживаемость, которая определялась как время со дня рандомизации до дня смерти по любой причине. На момент анализа 349 всех рандомизированных пациентов имели летальный исход: 182 пациента (62.8%) в контрольной группе и 167 пациентов (56.8%) в основной группе. Большинство летальных исходов было связано с основным заболеванием.
Общая выживаемость значительно улучшилась в группе Герцептин® + капецитабин/5-фторурацил (5-ФУ) и цисплатин по сравнению с группой капецитабин/5-ФУ и цисплатин (p=0.0046, логранговый тест). Медиана выживаемости составила 11.1 месяцев в группе капецитабин/5-ФУ и цисплатин и 13.8 месяцев в группе Герцептин® + капецитабин/5-ФУ и цисплатин, соответственно. Риск летального исхода снизился на 26% (отношение рисков [ОР] 0.74 (95% доверительный интервал (ДИ) 0.60-0.91)) в группе препарата Герцептин® по сравнению с группой капецитабин/5-ФУ.
Вторичный анализ в подгруппах показывает, что таргетное лечение опухолей с более высокими уровнями белка HER2 (IHC2+/FISH+ и IHC 3+/независимо от статуса FISH) приводит к более высокому эффекту лечения. Медиана общей выживаемости в группе с высокой экспрессией HER2 (IHC 2+/FISH+) составила 11.8 месяцев по сравнению с 16 месяцами (ОР 0.65 (95% ДИ 0.51-0.83)) в группе IHC 3+/независимо от статуса FISH, а медиана выживаемости без прогрессирования заболевания - 5.5 месяцев по сравнению с 7.6 месяцами (ОР 0.64 (95% ДИ 0.51-0.79)) соответственно.
FP: Фторпиримидин/цисплатин
FP+H: Фторпиримидин/цисплатин + Герцептин®
aотношение шансов
ДИ – доверительный интервал.
Иммуногенность
Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток, при этом явления аллергии на Герцептин® у нее отсутствовали.
Дозировка
Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения Герцептином является обязательным.
Герцептин® вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!
Стандартный режим дозирования
Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.
Еженедельное введение
Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций. В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.
Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.
В клинических исследованиях пациенты получали Герцептин® до прогрессирования заболевания.
Альтернативное введение - через 3 недели
Для применения препарата Герцептин® 440 мг при метастатическом раке молочной железы и при ранних стадиях рака молочной железы 1 раз в 3 недели препарат разводят стерильной водой для инъекций, а не входящим в комплект растворителем - бактериостатической водой для инъекций, содержащим 1.1% бензилового спирта.
Нагрузочная доза: 8 мг/кг, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг/кг, далее - в поддерживающей дозе: 6 мг/кг каждые 3 недели в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения), и далее вводить его 1 раз в 3 недели в соответствии с установленным графиком.
Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба (8 мг/кг, в виде 90-минутной в/в капельной инфузии) и затем продолжить введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 недели.
В клинических исследованиях пациенты с метастатическим раком молочной железы или распространенным раком желудка получали Герцептин® до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями рака молочной железы должны получать терапию препаратом Герцептин® в течение 1 года или до прогрессирования заболевания.
Коррекция дозы
В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин® не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.
В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста дозу не снижали (имеются данные, свидетельствующие об отсутствии изменения распределения трастузумаба в зависимости от возраста).
Передозировка
В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не выявлено. Введение Герцептина в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось.
Лекарственное взаимодействие
Специальные исследования лекарственного взаимодействия Герцептина у человека не проводились. В клинических исследованиях никакого клинически значимого взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.
Фармацевтическое взаимодействие
Герцептин® несовместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка.
Герцептин® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Раствор Герцептина совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена.
Беременность и лактация
В связи с ограниченным опытом применения препарата при беременности, Герцептин® противопоказан беременным.
Неизвестно выделяется ли трастузумаб с грудным молоком. Поскольку IgG человека (трастузумаб является молекулой подкласса IgG1) секретируются в грудное молоко, а возможное повреждающее действие на ребенка неизвестно, во время лечения препаратом Герцептин® и на протяжении 6 месяцев после последнего введения препарата следует избегать грудного вскармливания.
Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды в качестве консерванта, оказывает токсическое действие на новорожденных и детей до 3 лет.
В экспериментальных исследованиях репродуктивности, проведенных на яванских макаках, получавших препарат в дозах, в 25 раз превышавших недельные поддерживающие дозы для человека (2 мг/кг), не выявлено тератогенного действия препарата или его отрицательного влияния на фертильность. Однако при оценке риска репродуктивной токсичности у человека следует иметь в виду важную роль рецептора HER2 в нормальном развитии плода у грызунов, а также гибель эмбрионов у мутантных мышей, не имеющих этого рецептора. На ранних (20-50 день беременности) и поздних (120-150 день беременности) сроках развития плода отмечалось проникновение трастузумаба через плацентарный барьер.
Исследование, проведенное на кормящих яванских макаках в дозах, в 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу у человека 2 мг/кг препарата Герцептин®, продемонстрировало, что трастузумаб выделяется с грудным молоком. Наличие трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не оказывало отрицательного влияния на их рост и развитие от момента рождения до месячного возраста.
Побочные действия
Клинические исследования
Рак молочной железы
В двух ведущих исследованиях пациенты с метастатическим раком молочной железы получали Герцептин® в виде монотерапии или в комбинации с паклитакселом. Побочные реакции наблюдались примерно у 50% больных. Наиболее часто: симптомы инфузионных реакций, такие как озноб, лихорадка, обычно возникающие после первой инфузии препарата.
Следующие нежелательные реакции, связанные с препаратом Герцептин®, возникали у ≥10% пациентов в двух ведущих исследованиях:
Со стороны организма в целом: ≥10% - боли в животе, слабость, боли в грудной клетке, озноб, лихорадка, головные боли, боли; >1% и <10% - боли в спине, гриппоподобный синдром, инфекции, боли в области шеи, недомогание, реакции гиперчувствительности.
Со стороны пищеварительной системы: ≥10% - диарея, тошнота, рвота; >1% и <10% - анорексия, запор, диспепсия.
Со стороны костно-мышечной системы: ≥10% - артралгия, миалгия; >1% и <10% - оссалгия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: ≥10% - сыпь; >1% и <10% - зуд, потливость, нарушение структуры ногтей, сухость кожи, алопеция, акне, макуло-папулезная сыпь.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: >1% и <10% - вазодилатация, суправентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение;
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: >1% и <10% - лейкопения.
Со стороны обмена веществ: >1% и <10% - периферические отеки, отеки.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: >1% и <10% - тревога, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, сонливость, мышечный гипертонус, периферическая невропатия.
Со стороны дыхательной системы: >1% и <10% - астма, усиление кашля, одышка, носовое кровотечение, нарушение функции легких, плевральный выпот, фарингит, ринит, синусит.
Со стороны мочеполовой системы: >1% и <10% - инфекции мочевыводящих путей.
Инфузионные реакции: в ходе первой инфузии часто - озноб и/или лихорадка; возможны - тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, астения и гипертензия. Обычно эти реакции выражены слабо или в умеренной степени и при повторных инфузиях препарата Герцептин® возникают редко. Данные реакции можно купировать с помощью анальгетиков или жаропонижающих средств, таких как меперидин, парацетамол, антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин). Иногда инфузионные реакции проявляются одышкой, артериальной гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, снижением насыщения гемоглобина кислородом и респираторным дистрессом; эти реакции могут быть тяжелыми и приводить к повышению риска летального исхода.
Реакции гиперчувствительности: в единичных случаях - анафилактоидные реакции.
Кардиотоксичность
Рак молочной железы
В ходе терапии препаратом Герцептин® возможно развитие симптомов сердечной недостаточности, таких как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм (галоп), снижение фракции выброса.
В соответствии с критериями, определяющими дисфункцию миокарда, частота сердечной недостаточности при лечении препаратом Герцептин® в комбинации с паклитакселом в основных клинических исследованиях составила 9-12% по сравнению с монотерапией паклитакселом – 1-4%, монотерапией препаратом Герцептин®– 6-9%. Наибольшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин® с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7-10%). В последующих исследованиях при проспективном наблюдении за состоянием сердечно-сосудистой системы в процессе лечения препаратом Герцептин® симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2.2% пациентов, получавших терапию препаратом Герцептин® и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом.
У пациентов, получавших Герцептин® в качестве адъювантной терапии в течение 1 года (исследование HERA), частота случаев хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по NYHA составила 0.6%.
Т.к. средний T1/2 составляет 28.5 сут (95% доверительный интервал (ДИ), диапазон 25.5-32.8 сут), трастузумаб может определяться в сыворотке после прекращения терапии в течение 20 недель (95% ДИ, диапазон 18-24 недель). Назначение антрациклина в этот период может увеличивать риск развития сердечной недостаточности, поэтому наряду с тщательным мониторингом сердечно-сосудистой системы необходимо оценивать предполагаемый риск/пользу от терапии.
Распространенный рак желудка
На этапе скрининга в исследовании ToGA медиана фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в группе фторпиримидин/цисплатин составила 64% (диапазон 48-90%), а в группе фторпиримидин/цисплатин + Герцептин®- 65% (диапазон 50-86%).
В большинстве случаев снижение ФВЛЖ в исследовании ToGA было бессимптомным, за исключением одного пациента, получавшего Герцептин®, у которого снижение ФВЛЖ сопровождалось признаками сердечной недостаточности.
Гематологическая токсичность
Рак молочной железы
При монотерапии препаратом Герцептин® метастатического рака молочной железы проявления гематотоксичности наблюдаются редко. Лейкопения, тромбоцитопения и анемия 3 степени по классификации ВОЗ отмечаются менее чем у 1% больных. Признаков гематотоксичности 4 степени не отмечалось.
У больных, получавших Герцептин® в комбинации с паклитакселом, отмечалось увеличение частоты развития гематотоксичности по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом (34% и 21% соответственно).
Частота гематологической токсичности также возрастала в группе больных, получавших Герцептин® и доцетаксел, по сравнению с монотерпией доцетакселом (32% и 22%) 3 и 4 степени тяжести нейтропении, соответственно, по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC). Частота фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса повышалась у пациентов, получавших Герцептин® в комбинации с доцетакселом (23% и 17% соответственно).
В исследовании HERA гематологическая токсичность 3 и 4 степени тяжести по критериям токсичности NCI-CTC отмечалась у 0.4% пациентов, получавших Герцептин®, по сравнению с 0.6% у пациентов, не получавших Герцептин®.
Гепато- и нефротоксичность
Рак молочной железы
При монотерапии препаратом Герцептин® гепатотоксичность 3 или 4 степени по классификации ВОЗ отмечалась у 12% больных с метастатическим раком молочной железы. У 60% из них явления гепатотоксичности сопутствовали прогрессированию метастатического поражения печени. У больных, получавших Герцептин® и паклитаксел, гепатотоксичность 3 и 4 степени по классификации ВОЗ возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7% и 15% соответственно). Нефротоксичность 3 и 4 степени не развивалась.
Распространенный рак желудка
В исследовании ToGA существенных различий в возникновении гепато- и нефротоксичности между двумя исследовавшимися группами терапии (Герцептин® и фторпиримидин+цисплатин; фторпиримидин+цисплатин) не наблюдалось.
Не отмечалось значительного увеличения явлений нефротоксичности ≥3 степени по классификации NCI-CTC AE (v.3.0) в группе Герцептин® и фторпиримидин+цисплатин, по сравнению с группой фторпиримидин+цисплатин (3% и 2%, соответственно).
Единственным побочным эффектом ≥3 степени токсичности по классификации NCI-CTC AE (v.3.0) со стороны системы печени и желчевыводящих путей была гипербилирубинемия. При этом не отмечалось значительного увеличения частоты возникновения данного явления в группе пациентов, получавших Герцептин® и фторпиримидин+цисплатин, по сравнению с группой пациентов, получавших фторпиримидин+цисплатин (1% и <1% соответственно).
Диарея
Рак молочной железы
При монотерапии препаратом Герцептин® диарея отмечалась у 27% больных с метастатическим раком молочной железы. Увеличение частоты диареи, главным образом, легкой и умеренной степени тяжести, отмечалось также у пациентов, получавших комбинацию препарата Герцептин® с паклитакселом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом.
У пациентов с ранними стадиями рака молочной железы (исследование HERA) диарея встречалась с частотой 7%.
Распространенный рак желудка
В исследовании ToGA у 109 пациентов (37%) из группы, получавшей Герцептин® и фторпиримидин+цисплатин и у 80 пациентов (28%) из группы сравнения возникала диарея различной степени тяжести.
При использовании классификации NCI-CTC AE (v.3.0) диарея ≥3 степени тяжести зарегистрирована у 4% пациентов из группы фторпиримидин/цисплатин и у 9% из группы Герцептин® + фторпиримидин/цисплатин.
Инфекции
Частота инфекций, главным образом, легких инфекций верхних дыхательных путей, не имевших большого клинического значения, а также катетер-ассоциированных инфекций была больше при лечении препаратом Герцептин®.
Серьезные побочные реакции
По меньшей мере 1 случай, приведенных ниже серьезных побочных реакций, зарегистрирован, по крайней мере, у 1 пациента, получавшего монотерапию препаратом Герцептин® или Герцептин® в комбинации с химиотерапией в клинических исследованиях.
Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности, анафилаксия и анафилактический шок, атаксия, сепсис, озноб и лихорадка, астения, лихорадка, тремор, головная боль, парез, боли в груди, усталость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, нарастание застойной сердечной недостаточности, снижение фракции выброса, гипотензия, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные расстройства.
Со стороны пищеварительной системы: гепатотоксичность, диарея, тошнота и рвота.
Со стороны системы кроветворения: лейкемия, фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения.
Инфекции: флегмона, рожистое воспаление.
Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, респираторный дистресс, острый отек легких, дыхательная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь.
Постмаркетинговые наблюдения
Приведенные ниже дополнительные серьезные побочные реакции наблюдались по меньшей мере у 1 пациента.
Со стороны организма в целом: инфузионные реакции, периферические отеки, оссалгия, кома, менингит, отек мозга, нарушения мышления.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, кардиогенный шок, перикардит, гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия, гипопротромбинемия.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.
Со стороны дыхательной системы: одышка, гипоксия, отек гортани, острый респираторный дистресс, респираторный дистресс-синдром у взрослых, плевральный выпот, легочные инфильтраты, пневмония, пневмониты, пневмофиброз.
Со стороны мочевыделительной системы: гломерулонефропатия, почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: дерматит, крапивница.
Со стороны органов чувств: глухота.
Показания
Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
— в виде монотерапии после одной или более схем химиотерапии;
— в комбинации с паклитакселом или доцетакселом в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);
— в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых или прогестероновых).
Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в виде адъювантной терапии: после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии.
Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
— в комбинации с капецитабином или в/в введением 5-фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата, в т.ч. к бензиловому спирту, содержащемуся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг.
С осторожностью следует применять препарат при ИБС, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сопутствующих заболеваниях легких или метастазах в легкие, предшествующей терапии кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом.
Особые указания
Лечение Герцептином следует проводить только под наблюдением онколога.
Редко при введении Герцептина возникают тяжелые инфузионные побочные реакции, которые требуют отмены препарата и тщательного наблюдения пациента до устранения этих симптомов. Для купирования с успехом применяют ингаляцию кислорода, бета-адреностимуляторы, ГКС. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому при лечении таких больных нужно проявлять крайнюю осторожность, тщательно сопоставив преимущества применения препарата с его риском.
При применении препарата Герцептин® в пострегистрационном периоде редко регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальных исходом. Кроме того, наблюдались редкие случаи легочных инфильтратов, острого респираторного дистресс-синдрома, пневмонии, пневмонита, плеврального выпота, респираторного дистресса, острого отека легких и легочной недостаточности. Данные явления возникали как во время инфузии (как проявления инфузионных реакций), так и после введения препарата. Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое.
Сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA), отмечавшаяся после терапии Герцептином в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин) может быть средней тяжести и тяжелого течения и в ряде случаев может привести к летальному исходу.
При лечении пациентов с уже имеющейся сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или установленной ИБС, а у больных с ранним раком молочной железы и ФВЛЖ 55% и менее следует проявлять особую осторожность. Пациенты, которым планируется назначение препарата Герцептин®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию. До начала лечения препаратом Герцептин® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его назначения.
Поскольку на ранних стадиях рака молочной железы больные с установленной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, не контролируемыми аритмиями высокого риска, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, клинически значимыми пороками сердца, признаками трансмурального инфаркта миокарда по данным ЭКГ, плохо контролируемой артериальной гипертензией не принимали участие в исследовании HERA, то информация о соотношении польза/риск у таких пациентов отсутствует, и, следовательно, лечение препаратом таким пациентам не рекомендуется.
В ходе лечения препаратом Герцептин® необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 месяца. Мониторинг функции сердца может помочь в выявлении пациентов с дисфункцией миокарда.
При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например, каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения ФВЛЖ, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин®, при условии, что у конкретной пациентки она не дает явного клинического эффекта. При снижении ФВЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и/или ниже 50%, терапию Герцептином следует прервать и провести повторное исследование ФВЛЖ через 3 недели. Если ФВЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.
При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Герцептин®, необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности терапию препаратом Герцептин® необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.
Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин® у пациентов, испытавших явления кардиотоксичности, в проспективных исследованиях не изучалась. Однако состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность, улучшается при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные, сердечные гликозиды и/или ингибиторы АПФ. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение препаратом Герцептин® эффективно, продолжали еженедельную терапию Герцептином без ухудшения функции сердца.
При назначении Герцептина больному с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат следует разводить водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлены.
